FDA 는 화학요법연합 PD-L 1 억제제 atezolizumab 을 소세포 폐암의 일선 치료로 승인하고, navuzumab 과 pabolizumab 은 소세포 폐암의 단약 3 선 치료로 승인했다. 그 이후로 면역 검사점 억제제는 소세포 폐암 치료 단계에 들어갔다. 수십 년 동안 변하지 않는 치료 전략이 마침내 바뀌었다.
소세포 폐암은 자체의 면역학적 특징과 분류를 가지고 있다. 우선 소세포 폐암은 종양 돌연변이 부하가 높아 면역치료의 효과를 예측할 수 있는 것으로 입증되었다. 소세포 폐암이 화학요법에 민감하다는 점을 감안하면 면역항원 방출을 촉진하고 T 세포 반응을 증가시킬 수 있는데, 이는 소세포 폐암 면역치료와 화학요법의 결합을 위한 이론적 토대 중 하나다.
회고성 연구에 따르면 면역치료 전 샘플에 침윤성 T 세포가 많을수록 치료 효과가 더 좋다는 사실이 밝혀졌다. 소세포 폐암 환자 중에서 세분화하면 조절성 T 세포는 미진도 환자의 예후와 관련이 있다. CD45 기억성 T 세포는 뇌전이 환자의 긴 생존율과 관련이 있다. 신경원성 PNs 를 동반한 소세포 폐암 환자와 내분비 부종양 증후군 (PNS) 을 동반한 소세포 폐암 환자 및 무부종양 증후군을 동반한 소세포 폐암 환자와 비교하면 신경원성 PNS 를 동반한 소세포 폐암 환자 PD- 1/PD-L 1; 광범위한 환자 중 높은 PD-L 1 의 환자는 더 좋은 임상 결과를 가지고 있다. 결론적으로 SCLC 의 종양 면역 침윤은 비교적 좋은 치료 효과와 관련이 있다.
예비 임상실험에서 SCLC 종양의 80% 가 PD-L 1 염색이 1% 미만인 것으로 나타났다. 이는 SCLC 에서 종양 돌연변이의 고부하와 일치하지 않으며, SCLC 종양에는 PD- 1/PD-L 1 에 의존하지 않는 면역 탈출 방식이 있음을 시사합니다. 그러므로 우리는 소세포 폐암의 면역 마이크로환경에 대해 더 많이 알아야 한다.
SCLC 세포는 네 가지 주요 분자 아형으로 나눌 수 있다. 이러한 아형은 RNA 시퀀싱을 통해 얻을 수 있습니다.
1.SCLC-A, 높은 수준의 achaet -scute 상 동성 1 (ASCL- 1) 표현을 가지고 있습니다.
2.SCLC-N, 높은 수준의 신경원성 분화인자 1(NeuroD 1) 가 특징이다.
3.SCLC-Y, 전사 활성화 계수 YAP 1 을 표현합니다.
4.SCLC-P, POU2 도메인 표현, 2 종 전사 계수 3 (POU2F3).
향후 연구는 이러한 SCLC 아형과 면역생물학 특성 사이의 관계를 밝히고 특정 분자 아형을 선택하는 사전 예방 임상 실험 설계를 고려해야 한다.
최초의 III 기 임상실험은 ipilimumab(CTLA-4 단일 복제 항체) 합동화학요법을 단순 화학요법에 비해 결과가 좋지 않다. 20 16 의 이 연구는 면역치료 연합 화학요법에서 OS, PFS, ORR 이 개선되지 않았다는 결론을 내렸다.
그런 다음 20 138, IMPower 133 이 노출됩니다. IMpower 133 은 carboplatin 과 etoposide 에 atizozuma (상품명 TecentriqPD-L 1 single 이 연구 * * * 는 새로 치료된 ES-SCLC 환자 403 명을 모집했다. 그 결과 OS 와 PFS 가 모두 향상되었지만 ORR 은 차이가 없었다. 그러나 19 년 3 월, 18, 로씨는 FDA 가 광범위한 소세포 폐암의 일선 치료를 위해 Tecentriq 연합 화학요법 (Carboplatin 과 Etoposide) 을 승인했다고 발표했다.
20 19 의 카스피해 테스트가 한 단계 더 진행되었습니다. 환자는 무작위로 세 그룹으로 나뉜다.
1.durvalumab (PD-l1단일 클론 항체) +Tremelimumab(CTLA-4 단일 클론 항체)+화학 요법, 화학 요법 4 주기 후 DDC 계속
2.durvalumab? +화학 요법, 화학 요법 4 주기 후 진행 될 때까지 durvalumab 을 계속 사용하십시오.
화학 요법 4-6 주기.
Durvalumab 그룹에서는 환자가 최대 4 주기의 화학요법을 받는 반면, 화학요법팀은 최대 6 주기의 화학요법과 예방성 두개내조를 허용한다. Durvalumab 의 합동화학요법은 단순 화학요법에 비해 환자의 OS 를 크게 개선할 수 있는데, 이런 임상적 이득은 통계학적으로 의의가 있다. 단순 화학요법의 OS( 10.3 개월) 에 비해 합동화학요법의 OS 는 13.0 개월에 이른다. OS 가 향상되었을 뿐만 아니라 ORR 도 우세하다 (79.5% 대 70.3%). 주목할 만하게도, IMPower 133 의 실험은 카스피해 (카스피 해) 와 약간 다르고, 맹목적이며, 시스플라틴 사용을 허용하지만, 두 실험의 생존 데이터는 거의 같다.
이러한 결과는 PD- 1 또는 PD-L 1 의 선행 화학 요법과 ICI 가 ES-SCLC 환자의 성공적인 치료 전략임을 보여줍니다. SCLC 환자의 약 10% 는 PNS (부종양 증후군) 가 발생하고 신경계의 PNS 는 자가 면역 후유증으로 여겨진다. 자체 시뮬레이션 활성화 가능성을 감안하면 IMPER 133 또는 CASPIAN 합동화학요법을 받은 환자들 사이에서 PNS 또는 기타 3 급 또는 4 급 불량사건의 현저한 증가를 관찰하지 못했다. 또한 기타 치료 관련 불량사건의 유형과 발생률은 ICIs 연합화학요법의 비소세포 폐암 환자와 비슷하다.
두 개의 일선 유지 치료의 임상 실험 결과는 만족스럽지 못하다. 20 18 의 단일 팔 II 실험에서 K 형 약물은 화학요법 후 치료를 유지하는 데 사용되었지만 PFS, OS, ORR 은 크게 개선되지 않았다. 이후 20 19 의 삼팔 III 실험인 CheckMate45 1 에서 OS 와 PFS 는 O 약연합 ipilimumab, O 약 단독, 플라시보가 치료를 유지하는 데 비해 크게 개선되지는 않았지만 아시아에서는
이전 NCCN 은 소세포 폐암의 3 선 또는 후선 치료에 대한 구체적인 건의를 하지 않고 임상실험에 참여하는 것을 우선으로 제안했다. 현실 세계의 연구에 따르면 각종 3 선 치료를 받는 소세포 폐암 환자의 객관적 완화율 (ORR), 중위완화 기간 (DOR), 중위총 생존 기간 (OS) 및 1 연간 생존율은 각각 21으로 나타났다.
CheckMate 032 에 따르면 FDA 는 3 선 또는 1 선 후소세포 폐암 치료에 Nivolumab 를 승인했다. CheckMate 032 는 1/2 기, 멀티센터, 개방성 연구입니다. Nivolumab 과 nivolumab+ipilimumab 은 PD-L 1 수준에 관계없이 SCLC 또는 이전에 화학요법을 받은 기타 말기/전이성 실체종을 비교했습니다. 109 명 중 3 선 이상 3 선 nivolumab 단약 치료를 받은 환자 중 ORR 은 1 1.9% 였다. 중위 PFS 는 65438 0.4 개월, 중위 OS 는 5.6 개월입니다.
CheckMate33 1 은 소세포 폐암에 대한 Nivolumab (O) 과 2 차 화학요법의 치료 효과를 비교한 III 기 임상 연구입니다. 전체 환자에게 약물과 화학요법의 중위 OS 는 7.5 개월 대 8.4 개월, HR 은 0.86 이었다. 이 결과는 또한 소세포 폐암에 대한 O 형 약물의 2 차 치료 실패를 선포했다. ORR: 전체 환자에게 약물과 화학요법의 O 값은13.7% 대16.5% 였다. O 약 치료는 화학요법팀보다 효율이 낮고, O 약 사용은 진척이 없는 시간이 화학요법팀보다 낮다.
KEYNOTE-028 연구와 KEYNOTE- 158 연구에 따르면 PD- 1 단일 복제 항체 Pabolizumab (Keytruda) 단일 요법은 이전에 치료했던 광범위한 소세포 폐암 환자 중 Keynote028 에서 환자는 K 약 10mg/kg, q2w； 를 받습니다. Keynote 158 에서 환자는 K 약 200mg, q3w 를 받았다. 두 연구 중 ***83 건이 효능 분석 (키노트158, n = 64 키노트 028, n =19). Keynote-; 재발소세포 폐암 환자 24 명 중 ORR 은 33%, 중위 PFS 는 65438 0.9 개월, 중위 OS 는 9.7 개월이었다. Keynotes-158 에는 재발소세포 폐암 환자 107 명, ORR 은 18.7%, 중위 PFS 는 2 개월, 중위 OS 는 9 ..
IFCT- 1603 은 소세포 폐암에서 1 차 백금-에토 포사이드 화학 요법 후 아테졸 단항제의 역할을 평가하는 무작위 II 기 임상 시험입니다. 아테아졸 단일 항제의 중위무진도 생존 기간은 65438 0.4 개월이고 화학요법의 중위무진도 생존 기간은 4.3 개월이다. (존 F. 케네디, 화학요법, 화학요법, 화학요법, 화학요법, 화학요법, 화학요법) 두 그룹의 총 생존율에는 유의 한 차이가 없었다. 중위의 총 생존 기간은 각각 9.5 개월과 8.7 개월이다. 아테아졸 단약 치료 재발성 소세포 폐암 치료 효과가 뚜렷하지 않다.
요약하면 면역요법을 이용한 3 선 치료가 우세하지만 2 선 치료 실험은 실패했다. 따라서 FDA 는 O 또는 K 형 약물을 포함한 ICI 단약 치료를 승인하여 3 선 또는 그 이후에만 사용할 수 있습니다.
이 지표는 ICIs 반응의 예측적 바이오 표지물일 수 있다고 생각하는데, 일선 치료와 유지 치료 중이든 SCLC 환자의 2 선 또는 말기 치료 중이든. 종양세포나 면역세포에서 PD-L 1 표현 ≥ 1% 또는 5% 를 나타내는 환자는 화학요법+플라시보 그룹에 비해 OS 가 크게 개선되지 않았다. 종양과 면역 세포에서 PD-L 1 의 표현
PD-L 1 의 표현도 2 선이나 말기 재발성 ICI 환자에서도 평가되었다. CheckMate 032, O 단약치료팀에서 PD-L 1≥ 1% 환자의 ORR 은 38% 이고 PD-L 1 은
Keynotes -028 에서 CPS ≥ 1% 는 K 약물 치료의 포함 기준이다. 이들 환자의 ORR 은 33% 였다. CPS 가 0% 낮은 환자 (CPS 평가 방법은 KEYNOTE-028 과 동일) 를 포함한 단일 약물 K 치료 효과를 조사하는 실험. 환자를 CPS≥ 1% (n = 42) 와 CPS 의 두 그룹으로 나누었다
각기 다른 조직에서 온 실체종 환자의 종양 재료 분석 보고서에 따르면 K 약물 치료를 받은 KEYNOTE-028 건 환자 중 소세포 폐암 환자 8 건, TIL 표지물은 ORR 및 중위 PFS 와 관련이 있는 것으로 나타났다. 이 TIL 마크는 18 유전자의 RNA 표현에 기반을 두고 있다. 그러나 소세포 폐암 환자의 수가 제한되어 있어 소세포 폐암 환자에서의 이 표지물의 예측 효용에 대해 구체적인 결론을 내리기는 어렵다.
지금까지 환자 수가 매우 적기 때문에 추가 검증이 필요하다.
032 장군회에서 일치하는 혈액과 사전 처리된 종양 샘플은 TMB 를 평가하는 데 사용되었습니다. 전현자 시퀀싱 (WES) 을 사용하여 TMB 를 정량화합니다.
IMPower 133 에서는 화학요법만 받는 환자에 비해 무간 전이 환자 254 명이 화학요법, 아테졸 단항, OS 혜택 (중앙OS 는 각각 16.8 개월,/KLOC-; 화학요법 가이프림 단항과 화학요법이 새로 진단한 ES-SCLC III 기 RCT 의 효능을 평가했을 때, OS 는 간 전이가 있는지 없는지의 현저한 차이를 발견하지 못했다. Chemmate 33 1 에서 간 전이가 없는 재발 소세포 폐암 하위 그룹 364 건이 다시 관찰되었다. O 약물 그룹 OS 는 화학 요법에 비해 크게 개선되었다.
면역 치료 사이트 목록: 면역 검사점 억제제 (항절차성 세포 사망단백질 1 (PD- 1), 항절차성 세포 사망리간드1(PD-L/KLOC) 이중 특이항체 (예: CD3+DLL3 또는 PD- 1 가팀 3 용), T 세포 요법 (예: DLL3 용 PARP-T), 종양 백신, 항증식제 (AKT 억제제) 가 설계되었습니다. 이중 특이성 t 세포 결합기; DC, 수지상 세포; T 세포 수용체.
TMB 는 반응률과 OS 의 예측치로 몇 가지 가치를 보여줍니다. 분석 재료 (종양과 혈액) 와 분석 기술 (WES 와 표적 유전자 검사) 의 차이는 매우 중요합니다. 따라서 TMB 는 여전히 추가 연구의 잠재적 예측 요소입니다.
SCLC 의 과제는 여전히 솔리드 종양 재질 분석을 위한 충분한 조직을 확보하는 것입니다. 현재 종양 기질에서 PD-L 1 의 표현, CTCs 및 TIL 마크와 같은 기타 잠재적 예측 바이오 마커는 소수의 환자에서만 평가되어 예측 가치에 대한 신뢰할 수 있는 결론을 내릴 가능성을 배제했다. 마찬가지로 ICIs 사용을 지도할 때 간 전이가 있는지 자세히 설명해야 합니다. 이 예측 계수의 효과는 하위 그룹 분석에서만 평가되기 때문입니다. PD-L 1+ 종양 돌연변이 부하+기타 불확실성과 같은 여러 매개변수의 조합은 최상의 치료 전략을 제공할 수 있습니다.
SCLC 환자의 면역치료가 진전되었지만, 최적의 치료 전략과 바이오마커 예측, ICIs 질병의 진척을 예측하는 환자를 위한 효과적인 치료 전략을 마련하는 데 많은 연구가 진행되고 있다.