퀴놀론은 세균의 DNA 자이라제를 선택적으로 억제하는 4-퀴놀론의 기본 구조를 함유한 인공 합성 항균제이다. 빠르게 발전하고 있으며 임상적으로 널리 사용되고 있습니다.
1. 퀴놀론 개요
(1) 간략한 역사
Nalidixic acid는 1962년에 임상적으로 사용된 최초의 퀴놀론입니다. 유사한 약물(실제로는 nalididone), 항균 스펙트럼이 좁고 경구 흡수가 좋지 않으며 부작용이 많아 더 이상 사용되지 않습니다. 피페미딕산은 날리딕산보다 항균력이 강하며, 경구투여 후 소량으로 흡수되며, 민감한 세균에 의한 요로감염 및 장감염에 사용 가능하다. 노르플록사신은 1979년에 합성되었으며, 이어서 일반적으로 플루오로퀴놀론으로 알려진 일련의 새로운 불소 함유 퀴놀론이 합성되었습니다.
(2) 화학 구조 및 작용 관계
이 종류의 약물의 구조-활성 관계에 대한 연구에 따르면 4개의 위치에 카르복실산 그룹이 있습니다. - 퀴놀론 코어와 6번 위치에 불소가 도입되어 항균효과를 높일 수 있으며, 7번 위치에 피페라진고리를 도입하여 황색포도상구균과 녹농균에 대한 항균효과를 향상시킬 수 있습니다. 피페라진 고리는 메틸피페라진 고리로 둘러싸여 있습니다(페플록사신 등). 8번 위치에 두 번째 불소 원자를 도입하면 장 흡수를 더욱 향상시키고 반감기를 연장할 수 있습니다(예: 로메플록사신). N-1은 사이클로프로필 그룹(시프로플록사신) 또는 옥사진 그룹(옥시플루오라이드)으로 변형됩니다. 항균 스펙트럼을 확장하고 클라미디아, 마이코플라스마 및 마이코박테리아(결핵균 및 레프라에 등)에 대한 항균 활성을 강화할 수 있습니다. 원래의 소변.
(3) 항균 작용 메커니즘
퀴놀론은 DNA 헬리카제를 억제하고 DNA 합성을 방해하여 세균 사멸을 유발합니다. 대장균의 DNA 헬리카제는 2개의 A 서브유닛과 2개의 B 서브유닛으로 구성된 4중 구조의 단백질로 분자량이 각각 105kD, 95kD이다(그림 42-1 참조). 박테리아가 DNA를 합성하는 동안 DNA 헬리카제의 A 서브유닛은 양성 초나선 염색체 DNA의 단일 가닥(후면 가닥)을 절단합니다. 그런 다음 B 서브유닛은 DNA의 앞 가닥을 뒤로 이동시키고 A 서브유닛은 절단된 부분을 밀봉합니다. 라이브로 음의 초나선을 형성합니다. 실험 연구에 따르면 플루오로퀴놀론은 DNA 헬리카제에 직접 결합하지 않지만 DNA 이중 가닥의 짝을 이루지 않은 염기에 결합하여 DNA 헬리카제의 A 하위 단위를 억제하여 DNA 초나선 구조가 밀봉되는 것을 방지하여 DNA 단일 가닥 노출되면 통제 불능의 mRNA 및 단백질 합성이 발생하고 결국 박테리아가 사망하게 됩니다.
시험관 내에서 DNA 헬리카제에 대한 이러한 유형의 약물의 절반 억제 농도(IC50)는 박테리아에 대한 MIC와 일정한 평행 관계에 있습니다. 포유류 세포에는 또한 토포이소머라제 II라고 불리는 박테리아 DNA 헬리카제와 유사한 생물학적 활성을 갖는 효소가 포함되어 있습니다. 플루오로퀴놀론은 인간 세포 토포이소머라제 II에 거의 영향을 미치지 않습니다(표 42-1 참조). 표에서 볼 수 있듯이 ofloxacin과 ciprofloxacin은 enoxacin과 nalidixic acid보다 동물 세포에서 토포이소머라제 II에 미치는 영향이 훨씬 적으며 IC50이 매우 높고 선택 지수가 크다는 것을 알 수 있습니다. 이것이 오플록사신과 시프로플록사신이 부작용이 적은 이유일 수 있습니다.
(4) 세균 저항 메커니즘
플루오로퀴놀론이 널리 사용되면서 세균 저항성이 나타났습니다. 약물 내성 기전에 대한 연구를 통해 주로 염색체 돌연변이이며 플라스미드 매개 약물 내성은 없는 것으로 확인되었습니다. 약물 내성에는 두 가지 기전이 있습니다. ① 세균 DNA 헬리카제의 변화는 고농도 세균 내성과 관련이 있고, ② 세균 세포막 포린 채널의 변화 또는 결여는 저농도 약물 내성과 관련이 있습니다. 약물 내성 균주의 DNA 헬리카제 활성 변화는 주로 gyrA 유전자의 돌연변이에 의해 발생합니다.
(5) 플루오로퀴놀론은 약리작용이 동일하다
① 항균범위가 넓으며, 특히 녹농균을 포함한 그람음성균에 대한 강력한 살균효과가 있으며, 황색포도상구균에도 좋은 항균효과가 있다. 및 효소를 생산하는 황색 포도상구균; 일부 품종은 결핵균, 마이코플라스마, 클라미디아 및 혐기성 세균에도 효과적입니다. ② 박테리아는 이 계열의 약물과 다른 항균제 간에 교차 저항이 없습니다. 다양한 품종은 정맥 투여가 가능하며 체내에 널리 분포되어 있고 조직액 농도가 높아 효과적인 정균 또는 살균 수준에 도달하며 혈장 반감기가 비교적 길어 대부분 3~7시간 이상입니다. 혈장단백 결합률이 낮고(14~30%) 대부분이 소변으로 배설되며, 소변 내 농도가 높다. ④ 호흡기감염, 요로감염, 민감한 병원성 세균에 의한 전립선염, 임질 및 그람음성 간균 감염, 뼈, 관절, 피부 및 연조직 감염 ⑤ 이상반응은 드물며(5~10%), 대부분 경증이며 메스꺼움, 구토, 발진 등이 있습니다. , 두통, 현기증. 때때로 경련이나 정신적 증상이 나타나기도 하는데, 이는 약물을 중단하면 사라질 수 있습니다.
표 42-1 대장균과 포유류 세포의 DNA 자이라제에 대한 퀴놀론의 선택적 효과
약물 IC50(mg/L) 선택 지수
B/A
A
대장균 KL-16 DNA 헬리카제 B
소태아 흉선 국소 토포이소머라제 II
옥시플루오라이드 플록사신 0.76 1870 2461
p>
시프로플록사신 0.13 155 1192
에녹사신 1.72 93 54
날리딕스산 23.0 385 17
다양한 퀴놀론의 특성
피페미딕산(PPA)은 날리딕산보다 그람음성균에 대한 항균효과가 더 강하며, 그람양성균과 일부 녹농균에 대해서도 일정한 효과를 가지고 있습니다. 400mg을 경구 복용하면 혈중 농도는 치료 효과를 얻을 수 없으나 소변 농도는 900mg/L 이상으로 높아 주로 요로계 및 장내 감염 치료에 사용된다.
노르플록사신(norfloxacin)으로도 알려진 노르플록사신(Norfloxacin)은 광범위한 항균 스펙트럼과 강력한 항균 효과를 지닌 최초의 플루오로퀴놀론 약물로 녹농균(Pseudomonas aeruginosa)을 포함한 그람 양성균과 음성균 모두에 대해 효과가 뛰어나며 항균력이 매우 뛰어납니다. 피페르산보다 낫다. 경구 흡수율은 약 35%~45%이며, 공복 시 약물의 혈중 농도는 식사 후보다 2~3배 높습니다. 체내에 널리 분포되어 있으며 조직농도가 높습니다. 약물의 제거 반감기는 3~4시간입니다. 주로 요로 및 장 감염에 사용됩니다.
플럭사신으로도 알려진 오플록사신은 그람 양성 박테리아(메티실린 내성 황색포도상구균, MRSA 포함)와 녹농균을 포함한 그람 음성 박테리아에 대해 강력한 항균 활성을 가지고 있습니다. Mycoplasma pneumoniae, Neisseriasis, 혐기성 박테리아 및 Mycobacterium tuberculosis에 대한 특정 활성. 감염된 쥐에 대한 보호 효과는 노르플록사신과 에녹사신의 효과보다 훨씬 더 강력합니다. 경구 흡수가 빠르고 완전하며 혈중 농도가 높고 지속되며 혈장 제거 반감기는 5~7시간이며 약물은 체내에 널리 분포하며 특히 가래의 농도는 약물의 70~90%로 높습니다. 신장으로 배설되고, 약물은 48시간 이내에 소변으로 배출됩니다. 민감한 박테리아의 경우 농도는 여전히 살균 수준에 도달할 수 있으며, 담즙 내 약물 농도는 혈액 약물의 약 7배입니다.
플루콜산이라고도 알려진 에녹사신은 노르플록사신과 유사한 항균스펙트럼과 항균활성을 갖고 있으며 혐기성균에 대한 효과가 좋지 않다. 경구 투여 후 흡수가 잘 되며 음식에 의해 영향을 받지 않습니다. 혈장 농도는 norfloxacin과 ofloxacin 사이입니다. 경구 투여 후 약 50~65%가 신장으로 배설되며, 소실 반감기는 3.3~5.8시간입니다. . 부작용은 주로 위장관 반응이며 가끔 중추신경계 독성 반응이 나타납니다.
메플록사신(mefloxacin)으로도 알려진 페플록사신(pefloxacin)은 노르플록사신과 유사한 넓은 항균 스펙트럼을 가지고 있으며, 노르플록사신에 비해 항균력이 약간 떨어지며, 레지오넬라균, MRSA에 효과가 뛰어나며 녹색슈도모나스에도 효과가 있다. aeruginosa는 시프로플록사신보다 덜 효과적입니다. 경구적으로 잘 흡수되며 생체이용률은 90%~100%입니다. 혈중 농도가 높고 오래 지속되며 체내에 널리 분포되어 있으며 뇌척수액으로 들어갈 수 있습니다. 염증이 있는 수막을 통해.
시프로플록사신(ciprofloxacin)으로도 알려진 시프로플록사신은 광범위한 항균 스펙트럼을 가지고 있으며 현재 임상에 사용되는 퀴놀론 중에서 가장 강력한 in vitro 항균 활성을 가지고 있습니다. Neisseria gonorrhoeae, 효소생성 인플루엔자균 등이 모두 효과적이며, Legionella pneumoniae, Campylobacter에도 효과가 있으며, 아미노글리코사이드, 3세대 세팔로스포린 등에 내성이 있는 일부 그람음성균과 양성균도 이에 저항합니다. 제품은 여전히 민감합니다. 경구투여 후 이 제품의 생체이용률은 38~60%이며, 정맥주사액 투여로 이러한 단점을 보완할 수 있다. 반감기는 3.3~5.8시간이며, 흡수 후 체내에 널리 분포됩니다.
Lomefloxacin은 광범위한 항균 스펙트럼을 가지고 있으며 시험관 내 항균 효과는 norfloxacin, ofloxacin 및 fleroxacin과 유사하지만 ciprofloxacin보다 약하고 생체 내 항균 활성은 norfloxacin보다 우수합니다. ofloxacin만큼 강력하지만 fleroxacin만큼 강력하지는 않습니다. 이 제품은 생체이용률이 85%로 경구적으로 잘 흡수됩니다. 혈중 농도가 높고 반감기가 약 7시간으로 체내에 널리 분포되어 있으며 신장을 통해 배설됩니다.
도플록사신(dofloxacin)으로도 알려진 플레록사신(Fleroxacin)은 항균 스펙트럼이 넓어 체외(in vitro) 항균력은 시프로플록사신(ciprofloxacin)에 비해 약간 떨어지지만, 생체 내(in vivo) 항균력은 기존 퀴놀론계 약물보다 강하다. 경구 투여 후 흡수가 잘되어 생체 이용률이 99%로 동일 경구 용량(400mg)의 혈장 농도는 시프로플록사신보다 2~3배 높으며 반감기는 9시간입니다. 이는 체내에 널리 분포되어 있으며 신장을 통해 배설되며 투여량의 약 50~60%를 차지합니다.
표 42-2 일반적으로 사용되는 여러 플루오로퀴놀론의 약동학적 매개변수
단회 약물 경구 투여량(mg) Cmax(mg/L) t1/2kel(h) 절대 생체 이용률(%) Vd(L) 총 제거율(L/h) 원래 약물의 소변 배설율(%) 대변 배설 비율
(%)
노르플록사신 400 1.58 3~4 35~45 >100 51.6 25~30 28
페플록사신 400 3.80 7.5~11 90~100 139 8.94 11
에녹사신 400 3.70 3.3~5.8 80~89 175 21.0 52 18
오플록사신 400 5.60 5.0~7.0 85~95 120 12.84 70~80 4
시프로플록사신 500 2.56 3.3~4.9 38~60 307 39.12 29~44 15
3. 적용시 주의사항
1. 어린 동물에서는 연골조직에 손상을 줄 수 있으므로 사용하지 마십시오. 골격계가 완전히 발달하지 않은 임산부와 어린이에게는 적합하지 않습니다. 이 약은 모유로 분비될 수 있으므로 수유부는 이 약 사용 시 수유를 중단해야 합니다.
2. 중추신경계에 이상반응을 일으킬 수 있으므로 중추신경계 병력이 있는 환자, 특히 간질 병력이 있는 환자에게는 사용하지 말아야 한다.
3. 간에서 테오필린, 카페인, 경구용 항응고제의 대사를 억제하여 위 약물의 농도를 증가시켜 부작용을 일으킬 수 있습니다. 가장 중요한 상호작용은 enoxacin에 의해 발생했고, ciprofloxacin과 pefloxacin이 그 뒤를 이었습니다. 반면 ofloxacin은 유의한 효과가 없었습니다. 따라서 상호작용이 있는 약물과의 병용은 피해야 하며, 병용이 필요한 경우 해당 약물에 대해 필요한 모니터링을 실시해야 합니다.
4. 제산제를 동시에 사용하면 복합체를 형성하여 장내 흡수가 저하될 수 있으므로 병용은 피해야 합니다.
5. 신기능이 저하된 환자의 경우 오플록사신, 에녹사신 등 주로 신장으로 배설되는 약물의 용량을 줄여야 한다.