이야기는 보스턴 해안의 폐쇄된 섬에서 1954 에서 발생했다. 대서양 파도로 둘러싸인 이 외딴 섬 센터에는 애쉬클리프라는 정신병원이 있는데, 그 안에는 매우 위험한 환자들이 가득 살고 있다. 나룻배만 들어갈 수 있는 이 곳에서 많은 살인사건을 저지른 정신병자인 레이첼 솔란도 (에밀리 모티머 분) 가 신비롭게 실종됐다. 미국 연방법 집행관인 테디 다니엘스 (디카프리오 레오나르도 분) 와 그의 파트너인 척 오일러 (마크 애륜 루팔로 분) 가 실종사건을 조사하기 위해 감금도에 배정됐다. 테디는 이번 임무의 주된 동기에 개인적인 목표가 섞여 있었지만, 그는 곧 자신이 정신병원 의사의 음모의 일부가 되었다고 의심했다. 수년간의 사건 해결 경험에 힘입어 테디는 곧 단서를 찾았지만 병원은 백방으로 그의 행동을 저지했다. 이때 허리케인이 육지와 감금 섬의 모든 관계를 차단했고, 더 많은 환자들이 난동을 틈타 도망쳤고, 모든 것이 난장판이 되었다. 풀리지 않은 수수께끼와 불가능해 보이는 단서까지 더해져 테디는 혼란에 빠졌고, 그는 모든 것을 의심하기 시작했다. 그의 기억, 그의 동반자, 심지어 그의 마음이 정상인지 여부 ...