9월 26일 국가식품의약국 약품평가센터는 "**경구 고형제제의 혼합균일성과 중조절 용량단위 균일성에 관한 연구를 위한 기술지도원칙****"을 발표했다. (의견 초안) )**》.
문서에서 발췌한 주요 내용은 다음과 같습니다. 이 문서는 혼합 단계 및 타정/충전 단계 동안 균일성 연구를 위한 결정 트리를 제공합니다.
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혼합 단계에서의 샘플링: 타정 또는 충전 작업 전 최종 혼합물 균일성은 완제품의 함량 균일성을 보장하는 기초이며 샘플링을 위한 최상의 단계이기도 합니다. 혼합균일성 연구를 원칙적으로 진행하여야 하며, 현 단계에서 혼합균일성 연구를 생략하고 바로 최종 제품의 함량 균일성 시험으로 진행하면 안 된다.
샘플링 포인트는 고르게 분포되어 있어야 하며 대표적인 것이어야 합니다. 혼합 장비의 구조적 특성을 결합하여 혼합 장비의 막다른 골목을 결정해야 하며, 시료의 혼합 효과를 조사하기 위해 분석할 다양한 위치에서 샘플링 지점을 선택하기 위해 적절한 도구를 사용해야 합니다. 그리고 사각콘 믹서, V자형 믹서, 더블콘 믹서에 대한 샘플링 다이어그램을 제공합니다. 혼합 샘플링에 권장되는 샘플링 지점 수는 최소 10개이며, 각 샘플링 지점에서 최소 3개의 혼합 샘플을 채취해야 합니다.
타정/충전 단계의 샘플링****: 전체 타정/충전 과정에 따라 적절한 샘플링 위치와 샘플링 간격을 미리 설정하고, 복용량 단위를 샘플링하고 테스트해야 합니다. 샘플링 지점은 전체 정제/충전 작업을 포괄해야 합니다. 샘플링 지점은 대략 균등하게 분포되어야 하며 중요한 이벤트(예: 저장 탱크 및 중간 용기의 충전 프로세스, 생산 장비의 종료 및 재시작 프로세스 등)가 샘플에 미치는 영향에 중점을 두어야 합니다. 권장되는 샘플링 지점 수는 20개 이상이며, 각 샘플링 지점에서 최소 7개 용량 단위를 샘플링합니다.
혼합 균일성에 대한 허용 기준:
01
각 샘플링 지점에서 하나의 샘플을 테스트하고 모든 샘플의 상대 표준 편차(RSD)를 계산하고 모든 샘플의 상대 표준 편차(RSD) 값은 평균의 ±10.0(절대) 내에 있습니다.
(1) RSD ≤ 5.0%인 경우 공정 중 투여량 단위의 균일성을 측정합니다. (2) RSD > 5.0%인 경우 나머지 샘플(각 샘플링 지점에서 또 다른 2개 샘플)의 혼합 균일성을 결정합니다.
02
남은 샘플의 혼합 균일성 검출: 각 샘플링 지점에서 다른 혼합 샘플을 측정하고, 모든 샘플의 RSD를 계산하며, 모든 단일 값은 ±10.0 이내입니다. (절대) 이내를 의미합니다.
(1) RSD가 5.0% 이하인 경우 공정 중 용량 단위의 균일성을 측정합니다(최소 20개 샘플링 지점, 각 샘플링 지점에서 최소 7개 용량 단위). gt; 5.0%인 경우, 변동성이 제품/공정 문제로 인한 것인지 샘플링/분석 오류로 인한 것인지 확인하기 위해 조사가 수행됩니다. 타정/충전 공정 균일성에 대한 허용 기준:
01
각 샘플링 지점에서 최소 3개 용량 단위를 측정하고 각 샘플링 지점의 평균값은 목표의 90.0-90.0입니다. 복용량은 110.0이고 모든 단일 값은 목표 복용량의 75.0에서 125.0 사이입니다.
(1) RSD ≤ 6.0인 경우 이 샘플 배치의 제어 용량 단위의 균일성이 허용됩니다. (2) RSD > 6.0인 경우 나머지 샘플(각 샘플링 지점에서 검사되지 않은 모든 샘플)을 측정합니다. (단일 용량) 제어된 용량 단위 균일성.
02
남은 시료의 공정 중 관리 용량 단위 균일성 테스트: 검사되지 않은 나머지 시료를 측정하고 모든 시료의 RSD를 계산합니다. 각 샘플링 지점의 평균값은 목표 선량의 90.0~110.0 사이입니다. 모든 개별 값은 목표 용량의 75.0~125.0 사이입니다.
(1) RSD ≤ 6.0이면 이 샘플 배치의 제어된 투여량 단위의 균일성이 허용됩니다. (2) RSD > 6.0이면 이 샘플 배치의 함량이 고르지 않습니다. 제조 공정을 개선할 수 있도록 두 단계의 모든 데이터를 분석하여 변동성의 잠재적 원인을 식별해야 합니다. [이미지 업로드 실패...(image-73956f-1632725878663)]
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**경구 고형 제제의 혼합 균일성 및 중간 조절 용량 단위 균일성에 관한 연구를 위한 기술 지침****(초안 주) ****1. 개요 경구용 고형제제는 경구투여하는 정제, 캡슐제, 과립제, 기타 고형제제를 말한다. 혼합 및 타정/충전 단계는 경구용 고형제 생산 공정의 핵심 공정 단계입니다. 혼합 물질의 혼합 균일성과 제어 장치 내 투여 단위의 균일성이 생산 요구 사항을 충족하는지 확인하는 방법입니다. 물질의 단위 용량에는 동일한 양의 활성 물질이 포함되어 있으며 완제품의 균일한 함량을 달성하기 위한 전제 조건입니다. 국제의약품조화위원회(International Council for Harmonization of Technical Requirement for Pharmaceuticals for Human Use, ICH)의 QbD(Quality by Design) 개념을 실제 생산에 더욱 강화하고, 경구용 고형제제 생산과정의 위해성 관리 수준을 제고하기 위해, 혼합 균일성과 매체 제어 용량 단위 균일성에 관한 연구에 대한 기술적 요구 사항을 충족하고 이 가이드라인을 공식화합니다. 본 가이드라인은 주로 관련 국제 기술 문서/지침 원칙을 참조하여 초안을 작성하고 작성되었으며, 이는 공정 제어 분말 혼합 균일성과 중간 투여 단위 균일성에 대한 산업적 우려를 해결하고 분말 혼합 균일성과 중간 투여 단위 균일성을 제공하는 것을 목표로 합니다. 약물 개발 및 생산 과정에서 혼합 균일성과 제어된 투여량 단위 균일성에 대한 연구에 참고 자료를 제공하기 위한 전략입니다. 이 지침 원칙은 경구용 고형제제에 적용됩니다. 제제 신청자/의약품 제조업체는 위해성 평가 원칙을 기반으로 하고 해당 의약품의 특성과 결합하여 혼합 또는 정제/충전 공정 단계에서 중간 또는 고위험으로 평가되는 품종에 대한 연구를 수행해야 합니다. 제품과 생산과정. 예를 들어, 중국 약전에서는 내용 균일성을 시험하기 위해 경구 고형제제를 요구하고 있으며, 혼합 균일성과 중간 투여 단위의 균일성에 대한 연구가 수행되어야 합니다. 공정 검증, 임상 연구, 시판 후 변경 등 제품 수명주기 전체의 주요 배치를 검사해야 합니다. 일관된 제품 품질을 보장하려면 제품 특성을 기반으로 검사 배치를 평가해야 합니다. 연구 결과를 바탕으로 품질 리스크 관리와 결합하여 상업적 생산 배치 혼합 균일성과 공정 내 투여 단위 균일성에 대한 효과적인 관리 대책 수립의 필요성을 평가했습니다. 이 지침 원칙은 의약품 규제 당국의 현재 견해와 이해를 대변할 뿐입니다. 과학적 연구가 진행됨에 따라 이 지침의 관련 내용은 지속적으로 개선되고 업데이트될 것입니다. 이 지침 원칙을 사용하여 연구를 설계하고 실행할 때 우수제조관리기준(GMP) 및 기타 관련 국내외 기술 문서를 참조할 수도 있습니다. 2. 종합적 고려 사항 혼합 균일성과 중간 용량 단위 균일성은 경구용 고형제제 생산 과정에서 주요 검사 지표로, 불균일한 혼합에 영향을 미치는 이유는 일반적으로 물질의 물리적, 화학적 특성(예: 물질 입자 크기 및 분포, 흡습성 등), 공정 특성(예: 습식 과립화, 직접 분말 압착 등) 등
책임 주체로서 제형 신청자/의약품 제조업체는 설계에 따른 품질(QbD) 개념을 기반으로 하고 특성과 결합된 혼합 균일성 또는 공정 중 투여량 단위의 균일성에 영향을 미칠 수 있는 요인에 대한 위해성 평가를 수행해야 합니다. 제품 및 생산 공정의 재료 혼합 효과를 완전히 반영할 수 있는 합리적인 샘플링 계획을 설계하고, 완제품의 함량 균일성이 제안된 목표 요구 사항을 충족하는지 확인하기 위한 합리적인 허용 기준을 설정합니다. 이 가이드라인은 혼합 균일성과 제어된 용량 단위 균일성을 위한 연구 전략을 제공하는 것을 목표로 하므로 의사결정도(자세한 내용은 부록 1 참조)에서는 구체적인 샘플링 계획과 허용 기준을 명시하지 않습니다. 준비 신청자/의약품 제조업체는 충분하고 합리적인 이유가 있는 경우 선호하는 샘플링 계획과 허용 기준을 선택할 수 있는 유연성을 갖습니다. 어떤 방법을 선택하든 제제 신청자/의약품 제조업체는 완제품의 함량 균일성을 보장하기 위해 방법의 합리성을 충분히 입증해야 합니다. 3. 샘플링 계획 이 가이드라인에서는 완제품 함량 균일성이 부적합할 위험이 더 높은 정제/충전 공정 중에 미리 결정된 시간/장소 간격으로 단일 용량 샘플을 수집할 수 있는 계층화된 샘플링 접근 방식을 권장합니다. 이러한 테스트 결과는 완제품에 차이를 일으킬 가능성이 가장 높은 생산 공정을 모니터링하고 혼합 균일성과 공정 내 투여 단위 균일성이 요구 사항을 충족하고 궁극적으로 함량 균일성을 보장하도록 별도의 관리 절차 개발을 안내하는 데 사용될 수 있습니다. 완제품에서. (1) 혼합 단계 샘플링 계획 생산 공정 중 모든 혼합 작업은 혼합 균일성을 평가할 수 있으며, 그 중 타정 또는 충전 작업 단계 전 최종 혼합 균일성은 완제품의 함량 균일성을 보장하는 기초이며 또한 원칙적으로 이 단계의 혼합 균일성 연구는 생략되어서는 안 되며, 최종 제품의 함량 균일성 시험을 직접 실시해야 합니다. 혼합 단계 샘플링 계획을 개발할 때 샘플링 지점은 고르게 분포되고 대표적이어야 합니다. 혼합 장비의 구조적 특성을 결합하여 혼합 장비의 막다른 골목을 결정해야 하며, 시료의 혼합 효과를 조사하기 위해 분석할 다양한 위치에서 샘플링 지점을 선택하기 위해 적절한 도구를 사용해야 합니다. 이러한 샘플링 지점은 전체 재료를 포괄해야 할 뿐만 아니라 전체 혼합 용기에서 혼합 불균일이 발생할 가능성이 가장 높은 위치를 나타내야 합니다. 예를 들어, 드럼 혼합 장비(예: 사각 콘 믹서, V자형 믹서, 더블 콘 믹서)의 경우 샘플링 지점은 혼합 재료의 상층, 중간 및 하층과 배출 영역(총계)에 적어도 분산되어야 합니다. 혼합 샘플링의 개략도는 부록 2)를 참조하십시오. 혼합 장비 및/또는 중간 물질 용기에서 최소 10개의 샘플링 지점을 선택하고 각 샘플링 지점에서 최소 3개의 혼합 샘플을 채취하는 것이 좋습니다. 단일 검체의 채취량은 일반적으로 단위 투여량의 1~10배 범위 내여야 하며, 혼합 균일성 시험에는 전체 검체를 사용해야 합니다. 분말 샘플링량이 복용량의 3배를 초과하는 경우에는 시연 또는 과학적 설명이 필요하며 샘플링량이 가능하다는 것을 보장하기 위해 관련 근거를 제공하지 않아야 합니다. 혼합물의 진정한 혼합을 결정하는 데 사용됩니다. 혼합기 및/또는 중간 용기에서 광범위한 샘플을 채취하고, 여러 배치의 혼합물을 분석하고, 적절한 통계 분석 방법을 적용하여 혼합물의 균질성을 평가하고 샘플에서 발생하는 편차를 정량적으로 평가합니다. 샘플 편차가 불충분한 혼합 또는 샘플링 오류로 인한 것인지 확인합니다. 단일 샘플링 지점에서 상당한 편차는 불충분한 혼합, 샘플링 오류 또는 재료 집합 또는 여러 요인의 결합 효과와 같은 한 가지 요인으로 인해 발생할 수 있습니다. 서로 다른 샘플링 지점 간의 큰 편차는 혼합이 불충분하다는 것을 나타냅니다. (2) 타정·충전 단계 검체 채취 계획 타정·충전 단계 검체 채취 계획을 세울 때에는 타정·충전 전 과정을 고려하여 적절한 검체 채취 위치와 검체 간격을 미리 설정하고, 투여 단위를 검체로 한다. 테스트를 거쳤습니다. 샘플링 지점은 전체 정제/충전 작업을 포괄해야 합니다. 샘플링 지점은 대략 균등하게 분포되어야 하며, 중요한 사건(예: 저장 탱크 및 중간 용기의 충전 과정, 생산 장비의 가동 중지 및 재시작 과정 등)이 샘플에 미치는 영향에 중점을 두어야 합니다. 이러한 샘플링 지점은 완제품의 함량 균일성에 가장 큰 영향을 미칠 수 있는 단계를 모니터링하는 데 사용될 수 있습니다. 타정/충전 공정의 전체 배치에서 일반적으로 20개 이상의 샘플링 지점에서 온라인 샘플링을 수행하는 것이 권장되며 각 샘플링 지점에서 최소 7개 용량 단위가 샘플링됩니다.
작은 배치 크기, 짧은 공정 시간 등과 같은 일부 특별한 상황에서는 권장 샘플링 지점에 도달할 수 없으며, 충분한 과학적 설명이 제공되면 샘플링 지점을 적절하게 줄일 수 있습니다. 위에서 언급한 혼합물질의 혼합균일성 결과와 중앙제어 투여단위의 데이터를 비교한다. 비교 결과의 불일치를 조사하고 불일치의 근본 원인을 분석합니다. 분석 결과를 바탕으로 분말의 물리적 특성을 최적화하기 위해 배합을 재개발해야 하는지, 아니면 생산 공정을 최적화해야 하는지 고려하세요. 4. 허용 기준 제제 신청자/의약품 제조자는 혼합 균일성 및 조절된 투여량 단위의 균일성을 평가할 때 제품 함량의 관리 범위 및 함량 균일성을 바탕으로 합리적인 허용 기준을 수립해야 합니다. 제품의 함량 균일성을 충분히 평가하기 위해서는 위해성 관리 개념을 바탕으로 적절한 검출량을 결정해야 합니다. 다음은 위의 섹션 3에 나열된 샘플링 계획을 기반으로 이 가이드라인에서 제공하는 허용 기준의 예입니다. (1) 혼합 균일성 허용 기준**
높은 RSD가 샘플링/함량 결정 오류로 인한 경우 공정 중 관리 투여 단위 균일성을 수행합니다(최소 20개의 샘플링 지점을 측정하고 각 샘플링 지점은 최소 7개 투여 단위를 테스트함) 높은 RSD가 제품/공정 관련 이유로 인한 경우 혼합 균일성은 허용되지 않습니다. (2) 통제된 용량 단위의 균일성에 대한 허용 기준
5. 이 가이드라인을 고려하여 권장되는 기타 샘플링 계획은 조제 신청자/의약품 제조업체가 시행 과정에서 어려움을 겪는 경우 모든 생산 상황에 적용할 수 없습니다. , 특별한 상황, 예를 들어 샘플링 지점이 권장되는 20개 샘플링 지점에 도달할 수 없거나 생산 공정에서 위험 평가 후 샘플링 지점을 늘려야 하거나 샘플링 량이 권장 단위 복용량 범위 내에 있지 않은 경우 준비 신청자/약물 제조업체는 다른 샘플링 계획을 사용할 수도 있으며 이에 따라 허용 기준을 조정할 수 있습니다. 그러나 대체 샘플링 계획에 대한 이론적 근거와 과학적 설명이 제공되어야 하며, 제안된 허용 기준은 혼합 균일성과 공정 중 용량 단위 균일성이 제안된 목표의 요구 사항을 충족하도록 합리적이어야 합니다. 치료지수가 좁은 의약품의 경우, 단위 용량의 정확성이 의약품의 유효성과 안전성에 큰 영향을 미치므로, 조제 신청자/의약품 제조사는 제품과 위험성에 대한 과학적 이해를 바탕으로 보다 엄격한 샘플링을 개발하는 것이 좋습니다. 공정 내 투여량 단위의 혼합 균일성과 균일성에 대한 평가를 계획하고 검사하며 보다 엄격한 허용 기준을 마련합니다. 6. 첨부**** 첨부1: 혼합단계 및 타정/충전단계 결정도 [이미지 업로드 실패...(image-e7ef47-1632725878665)]
첨부2: 전체 혼합 모식도 샘플링 콘 믹서 [이미지 업로드 실패...(image-ba6488-1632725878665)]
V형 믹서 [이미지 업로드 실패...(image-e09eed-1632725878665)]
더블콘 믹서 [사진 업로드 실패...(image-1fbd67-1632725878664)]
7. 용어 설명 **** 혼합 균일성(Powder mix 균일성): 혼합물의 재료 균일성을 말합니다. 공정 내 투여량 단위: 코팅되거나 포장되지 않은 생산 중인 개별 캡슐 및 정제를 의미합니다. 계층화 샘플링: 대표 표본을 수집하는 방법을 말합니다. 단일 용량 샘플은 연구 배치의 각 위치에서 선택하거나 단일 용량 샘플을 생산 공정의 다양한 단계 또는 기간에서 선택할 수 있습니다. 샘플링 지점은 전체 생산 공정을 포괄하지만 다음과 같은 영역도 선택해야 합니다. 완제품의 함량 균일성이 위험도가 높은 사이트에 적합하지 않을 수 있습니다. 중량 보정: 혼합 균일성에 대한 정제 중량 차이의 영향을 제거하는 데 사용되는 수학적 보정 방법을 나타냅니다.
예를 들어, 20mg 규격의 정제의 경우, 이론정 중량은 100mg이고, 측정된 주약 함량과 정제 중량은 각각 19.4mg, 98mg이 되어 중량보정 결과는 (19.4‐98) 입니다. (20¼100)×100=99 . RSD: 상대 표준편차를 나타냅니다. 상대표준편차(RSD) = 표준편차(SD)/계산된 결과의 산술평균(X) × 100. 8. 참고문헌 [1] "약물에 대한 GMP 가이드: 경구용 고형제제" China Medical Science and Technology Press, 2010. [2] "중국 약전"(2020년판) China Medical Science and Technology Press, 2020. [3] FDAGuidance 산업 ANDA: 혼합 균일성 분석 [4] 산업 분말 혼합 및 완제품 투여 단위에 대한 FDA 지침 ---- 계층화된 공정 중 투여 단위 샘플링 및 평가 [5] 혼합 및 함량 균일성 평가에 대한 권장 사항: 철회된 FDA 초안 계층화된 샘플링 지침에 대한 수정. Journal of Pharmaceutical Innovation 2015, 10 76-83 [6] 혼합 및 함량 균일성 평가. ASTM E2709/E2810의 샘플링 계획 및 적용에 대한 기술적 논의. Journal of Pharmaceutical Innovation 2015, 10 84-97
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